Οικοδομήθηκε το πρώτο κτίριο στη θέση του σημερινού Μουσείου, το οποίο προορίζεται για Ελληνικό Προξενείο.

Η πυρκαγιά της 22ας Αυγούστου καταστρέφει το κτίριο.

Ολοκληρώθηκε η κατασκευή του νέου κτιρίου, σχεδιασμένο από το διάσημο γερμανό αρχιτέκτονα Έρνστ Τσίλλερ.

Στεγάστηκε το Γενικό Προξενείο της Ελλάδας στη Θεσσαλονίκη, με πρώτο πρόξενο τον Γεώργιο Δοκό.

Το Γενικό Προξενείο της Ελλάδας στη Θεσσαλονίκη αναδείχθηκε σε επιτελικό κέντρο του Μακεδονικού Αγώνα. Επικεφαλής ήταν ο γενικός πρόξενος Λάμπρος Κορομηλάς, ο οποίος οργάνωσε για τον Μακεδονικό Αγώνα μυστικές υπηρεσίες εντός των προξενείων, τα λεγόμενα «Κέντρα».

Η Μακεδονία απελευθερώνεται και ενσωματώνεται στο ελληνικό κράτος. Η υπηρεσία του προξενείου διαλύεται και το κτίριο περνά σε δημόσια χρήση.

Το κτίριο φιλοξένησε τη Γεωργική Τράπεζα Μακεδονίας, την Εθνική Τράπεζα, το 21ο Δημοτικό Σχολείο, το συσσίτιο του Ερυθρού Σταυρού (γερμανική κατοχή), τη Σχολή θηλέων, τη Νυχτερινή Σχολή και το 43ο Δημοτικό Σχολείο.

Μετά το μεγάλο σεισμό της Θεσσαλονίκης το κτίριο ανακαινίστηκε και παραχωρήθηκε στο Σωματείο «Οι Φίλοι του Μουσείου Μακεδονικού Αγώνα» προκειμένου να στεγαστεί το ομώνυμο Μουσείο.

Το Μουσείο Μακεδονικού Αγώνα εγκαινιάστηκε από τον Πρόεδρο της Δημοκρατίας, Κωνσταντίνο Καραμανλή. Ιδρύθηκε το Κέντρο Έρευνας Μακεδονικού Αγώνα (Κ.Ε.Μ.Α.).

Το Σώμα Ελληνικού Οδηγισμού πραγματοποιεί τα πρώτα εκπαιδευτικά προγράμματα.

Ο εκθεσιακός χώρος σχεδιάζεται από το διάσημο σκηνογράφο Γιώργο Ανεμογιάννη.

Το 1999 συστάθηκε από το Σωματείο "Οι Φίλοι του Μουσείου του Μακεδονικού Αγώνα" το κοινωφελές Ίδρυμα Μουσείου Μακεδονικού Αγώνα. Το Κ.Ε.Μ.Α. ονομάζεται Κέντρο Έρευνας Μακεδονικής Ιστορίας και Τεκμηρίωσης.

Το 2005 το Μουσείο εντάχθηκε στο Επιχειρησιακό Πρόγραμμα «Πολιτισμός». Η θεματολογία του διερευνήθηκε και η ιστορία των αγώνων για τη Μακεδονία παρουσιάζεται με σύγχρονο τρόπο και νέα μέσα.